チレタミンとゾラゼパムの使用による温室効果ガス排出量の削減

Scientific Reports volume 12、記事番号: 9508 (2022) この記事を引用

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イソフルランは、人間の医学と獣医学の両方で広く使用されている麻酔ガスです。現在使用されているすべての揮発性麻酔薬は、オゾン層を破壊するハロゲン化化合物です。全静脈麻酔（TIVA）を使用すると、麻酔ガスを使用せずに薬物を静脈内のみに投与することで全身麻酔の効果を誘導することができます。これにより、患者だけでなく医師や環境にとっても安全なプロトコルを作成できます。しかし、これまでのところ、麻酔ガスによる麻酔を維持する必要のない、チレタミン-ゾラゼパムによる麻酔導入に基づく麻酔プロトコルは開発されていない。私たちの研究は、導入にこの薬剤の組み合わせを使用すると、麻酔を維持するために追加のイソフルランを使用する必要がないことを示しました。 Dixon の up-and-down 法のおかげで、5 mg/kg の用量でのチレタミン-ゾラゼパムによる麻酔導入により、低侵襲外科手術において麻酔を維持するためにイソフルランの使用が必要ないことが証明されました。これまで、この用量は、外科的処置よりも診断のため、または全身麻酔導入のために製造業者によって推奨されてきました。維持には、麻酔ガスまたは別の用量のチレタミン-ゾラゼパムの投与が必要でした。この研究で得られた結果により、温室効果の深化に共役し、患者や外科医に悪影響を与えるガスであるイソフルランの消費量を大幅に削減できるようになります。これらの結果は確かに、チレタミンゾラゼパムを使用したバランスの取れた安全な TIVA ベースの麻酔プロトコルを達成するための最初のステップであり、その明白な目標は、患者、外科手術に関わる人々、および環境の両方の安全性を最大化することです。自体。温室効果の問題を認識し、麻酔ガスを輸液に置き換えることにより、使用量の削減に取り組んでいます。

近年、地球温暖化（GW）に対する人々の意識が高まっています。 2021 年、世界保健機関は気候変動が 21 世紀における世界の健康に対する最大の脅威であると認識しました 1,2。地球の温度の上昇は、降雨パターンの変化、海面上昇、植物、野生生物、人間への幅広い影響を引き起こす可能性があります3。ガダニら。「地球温暖化やその他の大気汚染がこのまま続いたら、人類は21世紀を生き延びることができないかもしれない」とさえ言っています。したがって、特定の専門家グループに対しても、この方向への教育と認識を深めることを目的とした出版物が数多くあります。これは、さまざまな分野でのマルチパス反応を可能にするためです。

地球温暖化は、水蒸気、二酸化炭素 (CO2)、メタン (CH4)、亜酸化窒素 (N2O)、ハロゲン化フルオロカーボン (HCFC)、オゾン (O3)、過フッ素化炭素 (PFC) などの温室効果ガス排出 (GHG) に関連しています。、およびハイドロフルオロカーボン (HFC)3、4、5、6。これらには、医学、獣医学、研究所、研究センターで広く使用されている麻酔ガスも含まれます。

しかし、GW の悪化に対するこれらの機関の関与は、医療上の必要性を装ってほとんど無視されるか、正当化されてきました 7。麻酔ガスが気候に及ぼす影響は、電力および暖房ネットワークの使用が気候に与える影響の約 3 分の 1 に相当することは、言及する価値があります 3。しかし、医学界は、現在および将来の患者の福祉のために、このデータをすべて無視することを望んでいません。また、米国麻酔科医協会は、「環境に優しい」手術室を作るために麻酔科医が何ができるかについて包括的な文書を出版しました8。二酸化炭素排出量を削減するための提案には、低流量麻酔、可能であれば局所麻酔と全静脈麻酔の使用、麻酔ガスの使用量の削減などが含まれていました9。アンデルセンら。麻酔ガスの過剰な使用を避けるように注意することは、医療コストと環境コストを削減するという二重の利点があると述べています。

地球市民、科学者、獣医師として、私たちは温室効果ガス (GHG) の排出に貢献したくありません。したがって、提示された研究は、静脈麻酔の使用中に簡単で低侵襲な手順でイソフルラン、つまり温室効果ガス（GHG）を削減する方法を示しています。獣医学では、このような低侵襲で短時間の処置は鎮静または全身麻酔下で行われることが非常に多いです。最も人気のある物質の 1 つはプロポフォールです。しかし、著者らは、未使用のプロポフォールが廃棄物として環境に与える影響と、鎮痛効果が低いため、それを放棄することを決定しました10、11、12、13、14。他の著者は、患者によって変化せずに排泄される微量のこの薬剤について言及していますが、これを考慮していません 12,15。チレタミンとゾラゼパム (TZ) の組み合わせも、麻酔の導入と維持に使用されます。これは主に犬や猫に使用される薬ですが、最近の研究では野生動物への使用の有効性が評価されています16,17。ゾラゼパム (ベンゾジアゼピン) は、抗けいれん作用と筋弛緩作用があるため、チレタミン (フェンシクリジン誘導体) と組み合わせるために選択されました 18。犬に使用される TZ の量はプロポフォールの量よりも大幅に少ないため、手術室での廃棄物が少ないことがすでに示唆されています。さらに、製造業者によれば、「このコンポーネントからは、他の環境への悪影響（例えば、オゾン層破壊、光化学的オゾン生成の可能性、内分泌かく乱、地球温暖化の可能性など）は予想されません。」とのこと。著者らが検討した可能性のある別の薬剤はケタミンですが、入手可能性が限られているため（多くの国ではこの薬剤の使用には適切な許可が必要です）、使用しないことが決定されました。

この研究の目的は、犬における短時間で低侵襲な処置において、チレタミン-ゾラゼパムによる麻酔導入後のイソフルランによる維持麻酔の必要性を評価することです。したがって、この研究は、普遍的でより環境に優しい麻酔プロトコルを提案します。

犬の飼い主からのインフォームドコンセントの後、12 頭の犬が実験手順に参加する予定でした。各患者は血液検査（血液学および生化学）と臨床検査を受けました。 ASA I～II の犬のみが研究に登録されました。犬の体重は 16.5 ± 11.8 kg、年齢は 3.3 ± 1.2 歳でした。この研究では混合品種が最も多かった。

この実験は、ヴロツワフの免疫学実験療法研究所の動物実験に関する地方倫理委員会によって承認されており（No. 042/2020）、関連するガイドラインと規制に従って実施されました。原稿のレポートは、ARRIVE ガイドラインの推奨事項に従っています。

麻酔前に 4 ～ 6 時間の絶食期間が推奨され、手術前に 3 時間断水されました。各イヌには、メデトミジン-ブトルファノールによる軽い前投薬を受けた(それぞれ0.01 mg/kg、0.1 mg/kg、Cepetor 1 mg/ml、CP-Pharma Handelsges. mbH Germany; Butomidor 10 mg/ml、Richter Pharma AG、オーストリア)。前投薬の 15 分後、5 分間の前酸素化を開始し、カニューレ (KD-FIX 22G または 24G) を挿入しました。その後、犬を手術室に移送し、クリスタロイド (Optilyte、Fresenius Kabi Poland Sp. z oo Warsaw) による 10 mL/kg/h の輸液療法を受けました。彼らは横向きに配置され、体温を維持するために加熱マットが提供されました。麻酔は、5 mg/kgの用量でチレタミン-ゾラゼパム(Zoletil 50 mg/ml、Virbac、フランス)を用いて静脈内に誘導した。次に、犬に挿管し、麻酔装置 (Mindray Wato-Ex Pro 65 および Mindray BenVision N15、中国) に接続しました。麻酔は、麻酔ガスイソフルラン（Iso-vet、Chanelle Pharma、アイルランド）で維持した。 ISO-MAC が所望のレベルに校正されるまで、最初の 15 分間、純酸素を含むフレッシュガス流量 (FGF) を高流量 (153.8 ± 76.68 ml/kg/min) に設定しました。次いで、ＦＧＦを中程度の流量（９６．２９±４８．５７ｍｌ／ｋｇ／分）まで減少させた。実験全体（導入から患者刺激時間まで）を通じて、血行力学および換気パラメータ（心拍数（HR）、呼吸数（RR）、非観血的血圧（BP）、飽和度（SpO2）を 2 分間隔で測定および記録しました。 )、温度 (T)、呼気終末 CO2 (et-CO2)、呼気終末イソフルラン (et-ISO))。

検査時間は適切な時点 (T0 ～ T7) に分割され、そこで心血管パラメータと呼吸パラメータが測定されました。 T0 は、麻酔導入直後に取得された最初の測定値です。 T1 は、et-ISO がすでに適切なレベルに確立されており、最初の刺激が実行されたとき、麻酔導入後 14 分および 16 分に取得されたパラメーターの平均です。 T2 ～ T7 は 2 分ごとに取得された値であり、最後の測定値 (T7) が刺激の 10 分後に測定されたことを意味します。

気化器は 0.7 ～ 0.0% vol. に設定されました。 et-ISO は、Dixon の Up-and-Down 法によって決定された適切なレベル (0.7 ～ 0.0 ± 0.1 et-ISO)19 に 15 分間調整されました。次に、刺激を行うことにより麻酔のレベルを決定した。有害な刺激に対する陽性反応または陰性反応は、各患者につき 1 回しか評価できません 20,21。この研究では、足蹠、指骨、鼠径部への圧力、および皮膚上のバックハウスを食いしばることが有害な刺激でした22、23、24、25。

有害な刺激に対する反応は、患者が（頭、胴体、四肢の）動きに反応した場合、または刺激前のベースラインパラメーターと比較してHR、RR、またはBPが20％上昇した場合に陽性として分類されました。 MAC-ISO 値の計算には、同じ患者が 2 回現れることができない 3 つのクロスオーバーでテストされた呼気終末イソフルラン濃度 (et-ISO) が使用されました 24,26。応答が陽性または陰性であった呼気終期のイソフルラン濃度は、その患者の各有害モダリティの吸入麻酔薬の MAC 値として記録されました 24。 Dixon の Up-and-Down 法では、結果は研究されたすべての臨床患者に基づいています 25、27、28。

最初の患者では、呼気終末イソフルラン濃度 (et-ISO) が 0.7 vol.% に設定されました 24、25、26。適切なレベルの麻酔を確立するまでに最大 15 分かかりました。 et-ISO 平衡時間の後、患者には有害な刺激が与えられました。反応が陰性だった場合、次の患者の et-ISO は 0.1vol 減少しました。 %; 反応が陽性であった場合、次の犬ではet-ISOを0.1容量増加させた。 %。連続する 2 匹の犬の間の有害な刺激に対する反応の変化 (陽性反応の後に次の犬が陰性反応を示す、またはその逆) を「クロスオーバー」値として定義しました 25。

Dixon の Up-and-Down 法によると、最初のステップは、投与量間の間隔が等しい一連のテストレベルを選択することです。私たちの実験では、MAC イソフルラン (MAC-ISO) の開始用量は 0.7、間隔は 0.127 でした。 Dixon のアップアンドダウン法は、獣医学だけでなく人間の医学でも MAC の決定に広く使用されています 22,25,29。

次のステップは、反応が観察された後の用量の増加と、反応が観察されない場合の用量の減少という規則に従って一連の試験を実行することである27。この方法のルールによれば、有害な刺激に対する反応は各患者につき 1 回だけ評価されます。次に、陽性または陰性の反応を使用して、次の患者の吸入麻酔薬の MAC が決定されます 22。本研究では、有害な刺激は、足蹠、指骨、鼠径部の圧迫、およびバックハウスクランプを使用した皮膚のつまみから構成されていた30、31、32。

この方法では、連続する 2 人の患者の刺激に対する反対の反応として定義されるクロスオーバー (陽性とその後の陰性、またはその逆) を探します。結果の信頼性を高めるために、有害な刺激に対する反応とイソフルラン 0.0 の MAC レベルを 3 回チェックしました。

統計分析には、記述統計とコルモゴロフ・スミルノフを使用した正規性検定が含まれます。反復測定分散分析を適用して、さまざまな時点でのバイタルパラメータを比較しました。

チレタミン-ゾラゼパムの投与により、MAC-ISO が 0.0 vol.% に減少しました (図 1)。

Dixon アップアンドダウン法を使用した結果。

統計分析により、T0 とその後のすべての時点の間の HR の差が明らかになりました (図 2)。

各時点の測定値（HR、RR、SYS、DIA、MEAN、et-CO2、T）の平均値のグラフ。 T0 と対応する時点の間の統計的に有意な差は、次のルールに従ってマークされています: p ∈ (0.05, 0.01 > の場合は黒星印、p ∈ (0.01, 0.001 > の場合) は黒菱形、p ∈ (0.001, 0.0001 > の場合は黒菱形) ; アスタリスクは p ∈ (0.0001, 0.00001 >; 青い矢印は刺激が開始された時間を示します。

呼吸数の測定値には有意差は見つかりませんでした (p = 0.986)。

血圧検査では、収縮期血圧 (p = 0.01) と平均血圧 (p = 0.0005) では統計的に有意な差が示されましたが、拡張期血圧 (p = 0.46) ではそのような有意差は示されませんでした。収縮期血圧は、T0 と T1 を比較すると低下し、T4 までは一定のままで、その後 T5 でわずかに低下しました。平均血圧は次の 3 つの時点で大幅に低下し、その値は T4 に抑えられました。 T5 では平均血圧にわずかな低下が見られ、それは研究終了まで持続しました (図 2)。

呼気終末二酸化炭素は統計的に有意な差を示しました (p < 0.000001)。 T0 と T1 ～ T7 の間には有意な統計的差異がありました (図 2)。

温度測定中に統計的有意性が見つかりました (p = 0.00011)。温度は T0 と T1 の間で低下し、T4 から手順の終了まで徐々に低下しました (図 2)。

麻酔ガスの影響に関する知識は年々進化し、深まっており、多くの著者によって広められています3、7、14、33、34。 2011 年に石澤ら 35 は、「現在使用されている揮発性麻酔薬はすべて、オゾン層を破壊するハロゲン化化合物である」と述べました。しかし、ほぼ 1 年後、Andersen らは彼らの研究におけるいくつかの誤解や誤りを明らかにし、イソフルランがその中で唯一構造中に塩素を含み、成層圏オゾンの触媒破壊に寄与していることを証明した。対照的に、Caycedo-Marulanda et al。可能であれば、麻酔科医は麻酔ガスの使用をやめ、別の戦略、つまり二酸化炭素排出量を削減できる可能性のある静脈麻酔または局所麻酔に置き換えるべきであると提案しました。地球温暖化への悪影響を軽減するために、麻酔ガス混合物中の亜酸化窒素を置き換える可能性も考慮されました。しかし、キャリアガスを空気/酸素混合物に置き換えると、この効果はさらに大きくなることが判明しました3,7。

麻酔ガスによる麻酔中、患者が代謝するのは投与された麻酔薬の合計の 5% 未満であり、大部分は手術室 (OR) 洗浄システム (ある場合) を通じて日常的に大気中に排出されます 3。医療廃棄ガスは通常、医療廃棄ガスとして建物の外に排出されますが、有機麻酔ガスのほとんどは大気中に長期間残留し、温室効果ガスとして作用する可能性があります 36。さらに、イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、亜酸化窒素など、主に手術室や麻酔後ケアユニットの周囲空気に存在する少量の吸入麻酔薬である廃麻酔ガス（WAG）についても言及する価値があります37,38。手術環境は、主に麻酔技術、麻酔ワークステーション、および掃気システムの有無にかかわらず OR によって WAG によって汚染されます10。アメリカの学術医療センターで行われた研究では、麻酔ガスが手術室の二酸化炭素排出量の 50% 以上を占めていることが示されています 39,40。したがって、麻酔学が GHG の負荷に重要な役割を果たしていると言われるのには理由がないわけではありません 41,42。

多くの国では、WAG への職業上の曝露には制限がありますが、特に小規模な動物病院では、制限が満たされることはほとんどありません。また、手術に携わるスタッフに対する麻酔ガスの影響の可能性についても言及する価値があります。これには、頭痛、イライラ、疲労、吐き気、めまい、判断力の低下、調整能力の低下、さらには腎臓や肝臓の損傷、神経変性状態などのさらに深刻な変化が含まれます37。 38、43、44。さらに、Sherma et al. Wag は変異原性と催奇形性があることを認めており、手術の場に既知の妊娠している医療従事者がいる場合には全静脈麻酔薬 (TIVA) の使用を提案しています 45。

低流量麻酔の使用によって麻酔ガスの量を減らすことは、これらのガスの環境への放出を減らす明白な方法です46、47、48。ただし、獣医学では、適切な機器やモニタリングが不足していることが主な理由で、低流量麻酔の使用は一般的ではないことは言及する価値があります。この装置は非常に高価ですが、吸気酸素濃度を監視し、低 FGF48、49、50 を使用する場合の低酸素混合物を回避するためにも重要です。さらに、短い手順で低流量麻酔原理を適用することは困難です。 MAC が安定するまでは高いガス流量を使用し、その後ガスを低い値に下げることが推奨されます 46。

この研究では、MAC-ISO 値は、結果を小数点以下を四捨五入して 3 つのクロスオーバーの平均によって得られました。ポールら。クロスオーバーの数が多いほど結果の信頼性が高くなりますが、クロスオーバーの数が 6 を超えると改善が減少することがわかりました。次に、ディクソン氏は、交差点の数が 4 つになるまで実験を継続する必要があると提案しています。私たちの研究では、MAC 値 0.0% での結果に焦点を当てているため、交差の数は 3 つです27。さらなる実験により個人間のばらつきが大きくなり、MAC28 の推定値がさらに「外れ値」になる可能性があると考えられました。

他の出版物の著者らは、チレタミン-ゾラゼパムによる誘導におけるイソフルランの使用率が非常に高いという研究を発表しています。 MAC-ISO 値は 1.0 ～ 1.6 であり、気化器は 1.5 ～ 2.5 vol.% の高い値に設定されています51、52、53。 TZ 導入を使用したイヌの適切なレベルの麻酔導入とイソフルランによるその維持に関する情報が不足しているため、Malavasi らによるブタの研究を検討することが決定されました。54,55。著者らは、チレタミン-ゾラゼパムの筋肉内投与がMAC-ISOを有意に低下させることを実証した。文献では、犬の麻酔プロトコルは、集学的麻酔においても異なる投与経路でのチレタミン-ゾラゼパムの使用中の高用量のイソフルランに基づいています52、53、56。平均 MAC 推定の精度が低下するリスクと、所望のクロスオーバー数を達成するために必要な個体数が不十分であるため、著者は開始 MAC 値として 0.7 vol. を考慮することにしました。 %。平均 MAC 推定値は通常、母集団 MAC28 より大きい初期濃度から開始すると増加します。

さらに、次の実験では、低用量のチレタミンとゾラゼパムの形での麻酔導入と組み合わせて使用される軽い前投薬の重要性について言及する価値があります。入手可能な文献では、オピオイドとα 2 アゴニストの組み合わせが前投薬に使用されていますが、その使用量は高用量です 57,58。これらの麻酔プロトコルはすべての患者に適用できるわけではありません。

ほとんどの研究では、有害な刺激は尾部クランプでした 25,59。私たちの研究では、刺激はより高度で、より多くの種類の刺激 (足蹠、指骨、鼠径部への圧力、皮膚のバックハウスを握り締める) が含まれていました。その結果、研究対象患者の鎮静と鎮痛のレベルをより詳細かつ信頼性の高い評価が可能になりました。

上記の議論はすべて、麻酔ガスの使用を制限したり、使用を排除したりできる麻酔プロトコルを作成する必要性を強調しています。この研究では、イソフルランを使用せずに、5 mg/kg の用量でチレタミンゾラゼパムによる軽い前投薬と麻酔導入を受けた患者は、低侵襲性の刺激に反応しないことが証明されました。したがって、著者らは、短時間で侵襲性の低い処置は麻酔ガスを必要とせず、GHG 排出量の削減に貢献すると仮説を立てました。

著者らは、この研究の結果を裏付ける他のすべてのデータが論文内で入手可能であることを宣言します。

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この研究は、2020年から2025年の期間に増額された補助金から、リーディング研究グループ支援プロジェクトの下で共同融資されており、その金額は補助金の2%に相当する。高等教育および科学に関する2018年7月20日法律第387条(3)、2019年取得。APCはヴロツワフ環境生命科学大学からの共同出資を受けている。

ヴロツワフ環境生命科学大学獣医学部外科科および診療所（PL） Grunwaldzki 51, 50-366, ヴロツワフ, ポーランド

ソニア・ラホフスカ、アグニエシュカ・アントンチク、ヨアンナ・トゥニコフスカ、ズジスワフ・キェウボヴィッチ

エディンバラ大学、ロイヤル (ディック) 獣医学部、ミッドロジアン、EH25 9RG、英国

マルティナ・ゴドニアック

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SLとAAがこの研究を発案した。 SL、AA、JT が実験に参加した。 AA はいくつかの統計計算を行いました。 SL と AA は結果を分析しました。 MG および ZK データの取得と分析。 SL、AA、および MG はこの作業の草案を作成し、実質的に改訂しました。著者全員が原稿を確認し、承認しました。

ソニア・ラチョスカへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Lachowska, S.、Antończyk, A.、Tunikowska, J. 他チレタミンとゾラゼパムの使用による温室効果ガス排出の削減。 Sci Rep 12、9508 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-13520-7

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受信日: 2022 年 3 月 17 日

受理日: 2022 年 5 月 25 日

公開日: 2022 年 6 月 9 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-13520-7

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