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Scientific Reports volume 13、記事番号: 2684 (2023) この記事を引用

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ベナゼプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）を軽減するために、心臓病を患うヒトと犬の両方に一般的に処方されます。しかし、包括的な RAAS 成分に対するベナゼプリルの用量依存的な影響は依然として不明です。この研究では、目的のために飼育された9匹の健康な犬に、低ナトリウム塩を摂取することによるRAAS活性化の誘導後、ランダム化クロスオーバー設計で3つの異なる用量の経口ベナゼプリル(0.125 mg/kg、0.25 mg/kg、または0.5 mg/kg)を投与しました。ダイエット。血漿ベナゼプリラート (ベナゼプリルの活性代謝産物) および血清 RAAS バイオマーカーを測定するために、ベナゼプリル投与後に血液サンプルを連続的な時間間隔で収集しました。血圧と心エコー検査は、ベースライン時と各ベナゼプリル投与後に実施されました。投与後 12 時間の RAAS バイオマーカーと血行動態変数の時間加重平均を、Wilcoxon 順位和検定を使用して投与群間で比較しました。ベナゼプリルの最低用量（0.125 mg/kg）と比較して、最高用量（0.5 mg/kg）では、アンジオテンシン（Ang）II の時間加重平均値が低くなりました（− 38%、P = 0.004）、Ang1-5 (− 53%、P = 0.001)、ACE-S (ACE 活性の代替; − 59%、P = 0.0002)、ALT-S (代替 RAAS 活性の代替; − 22%、P = 0.004)、およびそれ以上AngI の値 (+ 78%、P = 0.014) および PRA-S (血漿レニン活性の代用値; + 58%、P = 0.040)。血圧または心エコー図の変数については、投与群間に関連する差異はありませんでした。古典的および代替RAAS経路のバイオマーカーにおける用量依存性の変化に関する知識は、犬とヒトの両方における用量最適化のための臨床試験に情報を提供するのに役立つ可能性がある。

うっ血性心不全（CHF）は、人間と飼い犬の両方における罹患率と死亡率の一般的な原因です1,2。両種の CHF 治療の主力は、ベナゼプリル 2、3、4、5、6 などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤 (ACEI) です。アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、腎血流が低下した状態で活性化される神経ホルモン系であるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）を緩和し7、8、9、心拍出量が低下した状況では血管内容積と灌流圧を維持するように機能します。 RAAS 活性化のメカニズムと結果はヒトとイヌの間で類似しています。つまり、RAAS の慢性的な活性化は、心臓病によって引き起こされ、心臓病の進行に寄与します9。心臓病におけるRAASの病態生理学的影響という点で犬と人間が類似していることを考えると、RAAS軽減療法は用量最適化へのトランスレーショナルなOne Healthベースのアプローチの興味深い標的となる。

古典的な RAAS 経路 (図 1 を参照) は、アンジオテンシン変換酵素 (ACE) によるアンジオテンシン I (AngI) からアンジオテンシン II (AngII) への変換を含むペプチドカスケードを指し、最終的には副腎でのアルドステロン産生の増加につながります。 AngII とアルドステロンの生理学的影響には、血管収縮、ナトリウムと水分の貯留、心筋と血管の線維化が含まれますが、これらは CHF10、11、12 の状況では不適応であると考えられています。 AngII の産生を減少させる (結果としてアルドステロンの放出を減少させる) ACEI などの薬剤は、バランスの取れた血管拡張、ナトリウムと水分の貯留の減少、糸球体遠心性細動脈の拡張、心血管の線維化とリモデリングの減少をもたらします 13,14。

レニン - アンジオテンシン - アルドステロン系の古典的アーム (赤色の陰影) と代替アーム (緑色の陰影) の簡略化した概略図。赤い陰影は、古典的なレニン - アンジオテンシン - アルドステロン系 (RAAS) の活性を示します。緑色の陰影は、代替 RAAS のアクティビティを示します。円の大きさは、健康な犬における各アンジオテンシンペプチドの予想濃度に比例します。矢印は、代謝産物の変換を触媒する酵素を示します。 ACE アンギオテンシヨン変換酵素、ACE2 アンギオテンシヨン変換酵素 2、アルドアルドステロン、Ang アンギオテンシン、AP アミノペプチダーゼ、NEP 中性エンドペプチダーゼ。

ACEI は RAAS 調節のために頻繁に処方され、ヒトとイヌの両方における CHF の治療にコンセンサスパネルによって推奨されています 1,2 が、いずれの種における ACEI の理想的な用量は依然として不明です。ヒトの場合、エナラプリルは通常、初回用量 2.5 mg を 1 日 2 回処方し、その後 10 ～ 20 mg まで 1 日 2 回増量されます 1,15。健康な犬における ACEI のさまざまな用量を比較した薬物動態学的および薬力学的研究では、用量に関する一貫した推奨事項は示されておらず、最適用量の提案は 0.25 mg/kg 1 日 1 回から 0.5 mg/kg 1 日 2 回の範囲となっています 16、17、18。これらの研究は、古典的な RAAS 抑制の代替マーカーとして血漿 ACE 活性を使用することによって制限されていますが、これは現在、AngII およびアルドステロン産生の ACE 非依存性メカニズムなどのいくつかの理由から、RAAS に対する ACEI の効果を特徴付けるには次善のエンドポイントと考えられています 19。 20、21、22、およびACEI治療中のレニンの活性化とAngIの蓄積の可能性23。薬力学的結果は、RAAS 活性の時間生物学によっても複雑になり 9,24,25、そのため、ACEI を 1 日 1 回投与した場合の有効性は、投与時間と摂食時間によって異なる可能性があります 26。

血行力学的利点の観点から、実験的に誘発された心臓または腎臓疾患を患っている犬の室内研究では、さまざまな用量でのACEI投与後の全身動脈血圧（BP）の低下、僧帽弁逆流率の低下、および左房圧の低下が実証されています27、28、29。 30、31。血圧低下に対する用量依存的な効果は、エナラプリル 32 またはベナゼプリル 33 のいずれかを投与された猫では実証されていますが、ACEI の用量依存的な血行動態効果は犬では報告されていません。

薬物動態と薬力学の問題を超えて、血管拡張と長期の心臓保護の臨床的利点を達成するために必要な古典的な RAAS 抑制の程度と期間は不明のままです。自然に発生する心血管疾患を患う犬の臨床試験では、0.25 ～ 1.0 mg/kg/日の範囲の ACEI 用量を使用した場合、長期的な利点が一貫していないことが示されています 3,34,35,36,37,38。これまでの研究では、犬の心臓病におけるさまざまな ACEI 用量の影響が評価されてきましたが、同じ研究内で ACEI 用量を比較した研究は比較的少なく、研究間の比較は本質的に困難です。最近の遡及研究では、ACEI を 1 日 2 回投与すると、1 日 1 回投与と比較して、自然発生性心血管疾患を患う犬の長期転帰の改善と関連していることが示唆されました 39 が、これらの所見はまだ前向きに確認されていません。

さらに、古典経路はヒト医学と獣医学の両方において、歴史的にRAASを緩和する薬物療法の焦点であったが、RAASの恒常性維持機構には古典的RAASの効果のバランスをとる追加のシグナル伝達経路も含まれていることは現在では十分に認識されている。具体的には、代替 RAAS 経路 (図 1 を参照) には、アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) による AngII のアンジオテンシン 1-7 (Ang1-7) への変換が含まれ、下流のシグナル伝達により血管拡張、利尿、ナトリウム利尿、血管炎症の軽減40。したがって、代替 RAAS 経路は、AngII とアルドステロンの悪影響を部分的に軽減できる内部逆調節機構を提供します。理論的には、理想的な RAAS 調節療法は、古典的な RAAS を下方制御し、代替 RAAS 経路を上方制御することになります 41。しかし、犬の代替 RAAS 経路に対する ACEI の影響に関する情報は現在ほとんど存在せず 42、用量最適化のための代替 RAAS エンドポイントを調査した以前の研究はありません。犬の古典的および代替RAASバイオマーカーの包括的なプロファイルに対するACEIの効果に関するデータを蓄積することは、ヒトにおけるACEIの同様の用量最適化のための貴重な翻訳情報を提供するであろう。

本研究の目的は、ベナゼプリルの経口投与と、(1) RAAS 活動のバイオマーカー (包括的な RAAS フィンガープリントによって評価される、古典的および代替的な RAAS バイオマーカーの両方を含む) および (2) 血行力学的パラメーター (血圧と心エコー検査）。我々は、低用量のベナゼプリルと比較して、高用量では古典的 RAAS 経路に関連するバイオマーカー (つまり、AngII およびアルドステロン) のレベルが低く、代替 RAAS 経路に関連するバイオマーカー (つまり、Ang1-7、Ang1) のレベルが高くなるという仮説を立てました。 -5)、血圧が低下し、心エコー検査で推定された左心房圧が低下します。

実験手順は、アイオワ州立大学の施設内動物管理使用委員会によって承認されました (プロトコル番号 19-344)。すべての方法は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。すべての方法は ARRIVE ガイドラインに従って報告されます。

目的のために飼育された9頭のビーグル犬（去勢雄5頭、避妊済み雌4頭、生後40～42か月）を、部分交差（ABC/BCA/CAB）デザインを用いて、体重と性別に基づいて3つの治療群に無作為に割り付けた。犬はアイオワ州立大学実験動物資源が所有するコロニーの一員でした。すべてのイヌの全身および心臓血管の健康状態を、研究前（投与前−５日目）に、身体検査、定期的な臨床検査スクリーニング（全血球計算、血清生化学分析）、血圧測定、および心エコー検査によって評価した。これらの犬は、アイオワ州立大学獣医学部の実験動物資源部門でペアで飼育された。住宅条件は、周囲温度 18 °C、12 時間の明周期 (07:00 から 19:00)、および自由に水を摂取できるという標準化されました。

この 35 日間の前向き研究は、0.125 mg/kg 1 日 2 回、0.25 mg/kg 1 日 2 回、0.5 mg/kg 1 日 1 回の 3 つの異なる経口ベナゼプリル投与群による 3 つのサイクルに分割されました（研究のグラフ表示については図 2 を参照）デザイン）。これらの投与量は、直接調査されていない理論的投与量および反復投与後の定常状態の数学的モデリングの機会を最適化するために選択されました。各時点で同じ順序で犬のサンプリングが行われ、正確なサンプリング時間が記録されました。血液サンプルの収集は、ベースラインサンプリング日（-5、12、および 29 日）、まばらなサンプリング日（0 日、17 日、および 34 日）、および集中サンプリング日（1 日、18 日、および 35 日）に分割されました。ベースラインおよびまばらなサンプリングは 07:00 に行われました。ベースラインサンプリング日にサンプルを収集した後、犬には低ナトリウム食を与えました [Hill's Prescription Diet h/d Heart Care; RAAS43 の安定した活性化を達成するために、100 kcal あたりナトリウム 17 mg、乾物ベースでナトリウム 0.08%] を午後 23 時に 1 日 1 回、5 日間投与します。低ナトリウム食の量は、犬が通常の食餌と同じカロリー摂取量を摂取できるように計算されました。

クロスオーバー研究のデザインとサンプル収集のタイムラインの概略図。 3 つの実験サイクル (治療期間) があり、その間に 3 頭のイヌからなるランダム化グループが 3 回のベナゼプリル用量 (0.125 mg/kg 1 日 2 回、0.25 mg/kg 1 日 2 回、0.5 mg/kg 1 日 1 回) をそれぞれ投与されます。各サイクルの前に、RAAS を活性化する 5 日間の期間があります (低ナトリウム食の摂取による)。サイクルの間には、犬が通常の食事を摂る 10 日間の休薬期間があります。各時点で実行された診断テストは、色分けされた影付きの円で示されます。詳細については本文を参照してください。 D、研究期間の日。 q12時間、1日2回。 q24時間、1日1回。

集中サンプリング日 (1 日目、18 日目、および 35 日目) には、07:00 (ベナゼプリル経口投与の直前の 0 時間) から採血を開始し、0.5 時に繰り返しました。 1; 2; 4; 8; 12; 12.5; 13; 14; 16; 20; 投与後24時間。ベナゼプリル [Nelio 5 mg チュアブル錠、Ceva Sante Animale] は、0 時間の採血 (すべての用量グループ) および 12 時間の採血 (1 日 2 回用量グループのみ) 後の集中サンプリング日に投与されました。ベナゼプリルの用量は、1.25 mg の単位で最も近い値に計算されました。血圧および心エコー検査は、投与後 24 時間の集中サンプル収集完了後 2、19、および 36 日目に実施されました。 2日目、35日目、36日目のデータ収集後、犬は治療期間間の10日間の休薬期間を開始し、その間、通常の食事[ロイヤルカナンビーグルアダルト、100 kcalあたりナトリウム110 mg]を09:00頃に摂取しました。毎日。

静脈血サンプルは、6 ml シリンジに取り付けられた 1 インチ、20 または 22 ゲージの針を使用して外頸静脈または橈側静脈から収集されました。集中サンプリング日には、各時点で約 4 mL の全血を採取し、2 mL を無添加の採取チューブに移し、2 mL を 6 mg/mL として調製したジクロルボス 11.2 uL を含むリチウムヘパリンチューブに移しました。アセトニトリル溶液。ベースラインおよびまばらなサンプリング日には、約 2 mL の全血が収集され、無添加チューブのみに入れられました。すべてのサンプルを 3000 rpm で 15 分間遠心分離し、その後、血漿または血清を凍結バイアルに移し、その後の分析のために -80 °C で保存しました。

体重は、研究全体を通じて同じデジタルスケールを使用して、まばらなサンプリング日に測定されました。この測定値は、次の集中サンプリング日に犬に投与するベナゼプリルの用量を計算するために使用されました。収縮期血圧は、犬を側臥位にし、左右の足背動脈の上に4cmのカフを装着し、ドップラー装置を使用して推定した。少なくとも 5 つの一貫した血圧測定値が得られ、犬 1 匹あたりのセッションごとに平均されました。経胸壁心エコー検査は、5 ～ 8 MHz フェーズドアレイセクタートランスデューサーに接続された超音波システムを使用して、同じ心臓専門医 (JLW) によって実施されました。心エコー画像はデジタル的に保存され、統合画像分析システムで分析されました。画像はデジタルノギスで測定され、すべての測定値は十分な技術的品質の 5 回の観察で平均されました。

血漿ベナゼプリラト (ベナゼプリルの活性代謝物) の分析は、アイオワ州立大学分析化学研究所によって行われました。ベナゼプリラットおよびベナゼプリラット-d5 ストック標準溶液は、2:1:1 アセトニトリル:水:DMSO 中で 0.25 mg/mL に調製されました。ベナゼプリルおよびベナゼプリル-d5 ストック溶液をアセトニトリル中で 1 mg/mL に調製しました。 150 μL のサンプル量を、0.1 ppm のベナゼプリラット d5 溶液 15 μL で強化しました。血漿サンプルを 0.5% ギ酸を含むアセトニトリル 600 μL で沈殿させ、手でボルテックスしました。すべてのサンプルを 10,000 rpm で 5 分間遠心分離しました。 600 μL の各サンプルを清潔な 2 mL 微量遠心管に移し、濃縮乾固しました。すべてのサンプルを 50:50 アセトニトリル:水 100 µL で再構成し、液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析 (LC-MS/MS) 分析の前に 10,000 rpm で 5 分間遠心分離しました。すべてのサンプルは 2 µL の注入量を使用して分析されました。

分析には、TSQ Altis 質量分析計 [Thermo Fisher Scientific、サンノゼ、カリフォルニア州、米国] と接続された Vanquish Flex LC ポンプを使用しました。ソース条件は次のとおりです: スプレー電圧 - 3500 V、シースガス - 40.6 Arb、補助ガス - 23 Arb、スイープガス - 0.4 Arb、イオン移送管温度 - 325 °C、および気化器温度 - 350 °C。クロマトグラフィーのピーク幅は 2 秒、サイクル時間は 0.2 秒でした。質量分析計は、陽イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作させた。データは、ベナゼプリラット ([M + H] + 397.2) およびベナゼプリラット-d5 ([M + H] + 402.2) 前駆体イオンを選択した多重反応モニタリング法を使用して取得されました。

分析に使用したカラムは、Hypersilgold Aq 50 × 2.1 mm、1.9 µm [Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA] でした。移動相 A は水 + 0.1% ギ酸、移動相 B はアセトニトリル + 0.1% ギ酸でした。カラムオーブンの温度は 35 °C に設定しました。クロマトグラフィー勾配は次のとおりでした: 0% B で開始し、2.0 分で 100% B まで直線的に上昇し、100% B で 0.4 分間保持し、0.01 分で 0% B まで低下し、0.59 分間保持しました。。この方法の流量は 0.4 mL/分でした。

血清サンプル中の AngI、AngII、AngIII、AngIV、Ang1 ～ 7、Ang1 ～ 5、およびアルドステロンの平衡濃度は、商業研究所 [Attoquant Diagnostics (オーストリア、ウィーン)] で行われた LC-MS/MS によって、以前に検証され記載されている方法を使用して定量されました。 ex vivo 平衡化後の方法 44、45、46。簡単に説明すると、平衡化後、各 Ang ペプチドの安定同位体標識内部標準およびアルドステロンの重水素化内部標準 (アルドステロン D4) をサンプルにスパイクし、C18 ベースの固相抽出を使用して分析物を抽出しました。抽出されたサンプルは、多重反応モニタリングモードの XEVO TQ-S トリプル四重極質量分析計と連動して動作する逆分析カラムを使用した質量分析を使用して分析されました。内部標準を使用して、個々のサンプルのサンプル前処理手順全体にわたる分析対象物の回収率を補正しました。検体濃度は、積分シグナルが信号対雑音比 10 を超えた場合に、血清マトリックスの適切な検量線で決定された対応する応答係数を考慮して、積分クロマトグラムから計算されました。アンジオテンシンベースのレニンマーカー (PRA-S) およびアンジオテンシン変換酵素 (ACE-S) は、AngII レベルと AngI レベルの合計と比をそれぞれ計算することによって導出されました 46,47。アルドステロン/AngII の比 (AA2 比) を計算して、分析研究所の記載に従ってアルドステロン 48 の放出をもたらす AngII シグナル伝達後の副腎の反応性を評価しました。レニン非依存性代替 RAAS 活性化（ALT-S）は、式 [(Ang 1-7 + Ang 1-5)/(Ang I + Ang II + Ang 1-7 + Ang 1-5)] を使用して計算されました 49。

統計分析は、市販ソフトウェア [R バージョン 4.2.1、R Foundation for Statistical Computing、ウィーン、オーストリア] を使用して実行されました。データの正規性は、Shapiro-Wilk 検定を使用して評価されました。ほとんどのデータは非正規分布であるため、すべてのデータは中央値 (四分位範囲) として報告されます。すべての統計分析には外れ値が含まれていました。

ベナゼプリラット濃度の経時変化の曲線下面積 (AUC) を、用量曝露反応の直線性を評価するために、投与後の最初の 12 時間について計算しました。線形混合モデリングを使用して、ベナゼプリルの用量と曝露 (AUC) の関係を決定し、個々の犬を統計モデルの変量効果として使用しました。

血圧および心エコー図の変数は、t 検定 (正規分布データの場合) またはウィルコクソン順位和検定 (非正規分布データの場合) のいずれかを使用して、投与群とベースラインの間で比較されました。

RAAS の古典的治療群と代替治療群におけるベナゼプリラトの用量反応関係は、投与開始から最初の 12 時間後の各 RAAS バイオマーカーの効果曲線下面積によって特徴付けられました。対象の各バイオマーカー (AngI、AngII、Ang1-7、Ang1-5、アルドステロン、PRA-S、ACE-S、ALT-S、および AA2) の 12 時間時間加重平均 (TWA) の計算を実行しました。前述のように、効果曲線の下の面積（台形則を使用して決定）を観察期間（12 時間）で割ることによって計算されます50。ウィルコクソン順位和検定を使用して投与グループ間で時間加重平均を比較し、経口ベナゼプリルの投与前後のTWAの変化率を計算することで効果の程度を評価しました。最後に、RAAS バイオマーカーに対する潜在的なキャリーオーバー効果を評価するために、Benjamini-Hochberg 補正を使用して各バイオマーカーの TWA の合計に対して分散分析 (ANOVA) を実行し、帰無仮説 (キャリーオーバーなし) と比較しました。

試験したどの変数についても、投与群間のキャリーオーバー効果の証拠はありませんでした（すべての変数について調整後の P 値 > 0.05）。ベナゼプリルの単回経口投与後の最初の 12 時間にわたるベナゼプリラット曝露の AUC は、用量量と有意かつ正の相関がありました (P < 0.001)。用量の 1 mg の増加は、AUC の 22.4 ng*h/L の増加に相当しました (95% 信頼区間 [CI] 13.3 ～ 31.5 ng*h/L; イヌのランダム効果の標準偏差 32.9)。ベナゼプリル用量の 2 倍の増加は、AUC の 2.36 倍の増加に相当しました (イヌのランダム効果の 95% CI 2.13 ～ 2.62; 標準偏差 0.22 [自然対数スケールで])。

各治療後の臨床データと血行力学データを表 1 に示し、グループ比較の結果を表 2 に示します。心拍数、血圧、短縮率、後期最大速度の変数について、さまざまなベナゼプリル用量でベースラインとの有意な差が認められました。拡張期の転送流入量（A vel）、拡張期の初期と後期の転送流入量の比（E:A）、等容性弛緩時間（IVRT）、および IVRT に対する拡張期初期の転送流入量の比（E:IVRT）。ベナゼプリル投与群間の唯一の有意差は、心拍数および短縮率の変数に関して発生し、0.25 mg/kg 投与量と 0.5 mg/kg 投与量の間の比較でのみ認められました。他の臨床変数または心エコー検査指標については、ベースラインからの有意差または用量群間での有意差は認められなかった。

RAAS バイオマーカーについては、異なる投与群の 12 時間 TWA を表 3 および図 3 に示します。これらの RAAS バイオマーカーの投与群間の比較には、治療効果の大きさの範囲および群間の TWA 比較の P 値が含まれます。治療効果の大きさの比較は、図 4 にさらにグラフで表示されます。ACE-S (ACE 活性の代用値) の有意な差が、すべての用量比較で認められました。 0.125 mg/kg と 0.5 mg/kg の投与群の比較では、PRA-S (血漿レニン活性の代用)、AngI、AngII、Ang1-5、および ALT-S (代替 RAAS 活性化の代用) についても有意差が認められました。 0.25 mg/kg と 0.5 mg/kg の投与量グループの比較では、ALT-S についても有意差が認められました。

0.125、0.25、または0.5 mg/kgのベナゼプリルを単回経口投与した9頭の健康なビーグル犬におけるRAASバイオマーカーの12時間時間加重平均。バイオマーカーの時間加重平均の単位は pmol/L です。比率には単位がありません。水平線は中央値を表し、ボックスは四分位を表し、ひげは範囲を表し、外れ値は点としてプロットされます。外れ値は、1.5 × IQR を超えて Q3 より高い、または Q1 より低い点として定義されます。 Ang アンジオテンシン、血漿レニン活性の PRA-S 代替測定値、アンジオテンシン変換酵素活性の ACE-S 代替測定値、代替 RAAS 経路活性の ALT-S 代替測定値、アンジオテンシン II に対する副腎反応性の AA2 比測定値。

0.125、0.25、または0.5 mg/kgのベナゼプリルを単回経口投与した9頭の健康なビーグル犬におけるRAASバイオマーカーの治療効果の大きさ（12時間時間加重平均の差のパーセント）の比較。各用量比較の治療効果の程度は、(用量 B の時間加重平均 – 用量 A の時間加重平均)/(用量 B の時間加重平均) として計算されます。正のバーは、ベナゼプリル用量が多いほど、示されたバイオマーカーの値が高いことを示します（表 4 の治療効果の程度の正の値に対応します）。比較すると、負のバーは、ベナゼプリル用量が多いほど、示されたバイオマーカーの値が低いことを示します（表 4 の治療効果の程度の負の値に対応します）。エラーバーは、治療効果の大きさの標準誤差を表します。赤い陰影は古典的な RAAS の活動を示します。緑色の陰影は代替 RAAS の活動を示します。灰色の斜線は他の比率を示します。 Ang アンジオテンシン、血漿レニン活性の PRA-S 代替測定値、アンジオテンシン変換酵素活性の ACE-S 代替測定値、代替 RAAS 経路活性の ALT-S 代替測定値、アンジオテンシン II に対する副腎反応性の AA2 比測定値。

この研究は、犬の包括的な RAAS フィンガープリントと血行動態変数に関する ACEI の用量反応関係を評価した最初の研究です。全体として、我々の結果は、古典経路と代替経路の両方からの RAAS バイオマーカーのサブセットに対するベナゼプリルの用量依存的な効果を実証しました。具体的には、最低用量（0.125 mg/kg）と比較して、ベナゼプリルの最高用量（0.5 mg/kg）では、ACE-S（-59%）、AngII（-38%）、Ang1-5（ − 53%）、ALT-S（− 22%）、およびより高い値の AngI（+ 78%）と PRA-S（+ 58%）。これらの発見は、古典的および代替 RAAS 経路の両方の文脈における ACEI のメカニズムを考慮すると論理的です。ACE を阻害すると、基質 (AngI および Ang1-7) のレベルが上昇し、生成物 (AngII および Ang1-5) のレベルが低下します。この酵素によって触媒される反応41。 ACE-S と ALT-S の比率 (これらの基質/生成物の比較を増幅する) を除いて、用量グループ間の有意な差は、利用された最低用量と最高用量の比較についてのみ注目され、ACEI 用量の小さな差は最小限の影響を与える可能性があることを示唆しています。 RAAS バイオマーカーへの影響。

この研究には、イヌにおけるACEI薬力学の以前の評価と比較して、いくつかの利点があります。まず、この研究で使用された RAAS 活性化の実験方法 (低ナトリウム食) は、フロセミドやアムロジピンなどの薬剤の使用と比較して、より安定して信頼性の高い RAAS の活性化をもたらすことが示されています 43。第二に、この研究では、RAAS バイオマーカー濃度を正確に反映しない RAAS 活性の代用値 (ACE 活性または尿中アルドステロン濃度) を使用するのではなく、包括的な RAAS フィンガープリント技術を利用して、複数の RAAS バイオマーカーを同時に分析しました 19、20、21、22、51。包括的な RAAS フィンガープリントの特別な利点は、古典的 RAAS 経路と代替 RAAS 経路の活性を同時に比較できることにあります。 ACE阻害が大きくなると、理論的には代替経路により多くの基質が提供され、代替経路と古典的RAAS41のバランスが良好に再調整されるはずです。しかし、RAAS の最終的な生物学的効果は、バイオマーカーの循環濃度ではなく、バイオマーカーとその標的受容体との相互作用によって決まります。例えば、AngII のアンジオテンシン I 型受容体への結合は血管収縮とナトリウム貯留（「古典的な」RAAS に関連する生物学的影響）を引き起こす一方、AngII のアンジオテンシン 2 型受容体への結合は逆調節的な血管拡張作用やナトリウム利尿作用を引き起こします52。我々の結果は、より高用量のベナゼプリルを用いた場合のRAASペプチドのより好ましいプロファイル（特に、0.125 mg/kgと比較してベナゼプリル0.5 mg/kgではAngIIの38％減少）を示唆しているが、RAASバイオマーカーにおけるこれらの違いの臨床的利点は生みだせない。私たちの結果から推測されます。それにもかかわらず、我々の結果は、これまでの薬力学研究で利用されたRAAS活性の単一の代用値（ACE活性やアルドステロンなど）を超えて検討することの重要性を強調している。なぜなら、これらの値はAngペプチドの濃度と相関性が低く、古典的ペプチドとアルドステロンペプチドの複雑さを反映していない可能性があるからである。代替 RAAS 活動 16、17、18。

この研究の第二の目的は、血圧および心エコー測定におけるベナゼプリルの用量反応関係を調査することでした。実際、すべてのベナゼプリル投与後の血圧はベースラインと比較して高かったが、これはおそらく、すべての治療グループで血圧前に行われた24時間の集中的な採血のストレスが原因であると考えられる（ベースライン血圧測定前には発生しなかった）。犬の非侵襲的血圧測定に対する環境ストレスの影響は十分に文書化されているため、これは驚くべきことではありません53。血圧のタイミングはすべての治療グループの手順に関して一貫していたので、投与量グループ間の血圧（および血圧のベースラインからの変化）を比較して、ストレス誘発性の血圧上昇の緩和における用量依存的な効果の証拠を探すことができました。 ; 差異は統計的に有意ではありませんでした。この研究の被験者が腎臓による血圧調節機構を完全に備えた健康な犬であることを考えると、これは驚くべきことではありません。さらに、腎疾患または心臓疾患を患う犬に関するこれまでの文献では、ACEI を犬に繰り返し投与した後の血圧の低下は、一般的に 5 ～ 15 mmHg の範囲で、中程度でばらつきがあるのみでした 29,31,32,54。

心エコー図の変数は、どの用量でもベナゼプリル投与による影響をほとんど受けませんでした。これは薬の作用機序と一致しています。 ACEI は、特に短期間の場合、局所心臓組織 RAAS 活性化のない患者に重大な心臓への影響を引き起こすとは予想されません。我々の所見は、自然発生性CHFを患う犬におけるエナラプリルの短期血行力学効果に関する以前の研究とも一致しており、この研究では、エナラプリル治療の2日または21日後にプラセボと比較して左心室のサイズと機能の心エコー指標に変化がなかったと報告されている34。。 ACEI の効果をプラセボと比較する自然発生性 CHF の犬を対象とした他の臨床試験 3,55 では、治療後の連続心エコー検査の結果は報告されていません。私たちの研究では、ベナゼプリル治療後にベースラインと異なる心エコー検査変数は、主に、A vel、IVRT、およびこれらの変数を含む比率（E:AおよびE:IVRT）を含む、左心室拡張機能（弛緩および充満）に関連する変数でした。 A vel の低下は単独で解釈するのが難しく、臨床的に関連性がない可能性がありますが、E:IVRT はいくつかの実験研究で左心房圧の心エコー予測因子として報告されています 56、57、58、59。理論的には、ACEI アラセプリルで治療された実験的腱索断裂の犬で以前に報告されているように、この研究ではベナゼプリルが左心房圧の軽度の低下につながった可能性があります31。しかし、E 波速度の変化がない E:IVRT の変化の臨床的関連性を解釈することは困難であり、この研究における拡張期変数のベースラインからの変化は小さく、用量依存性はありませんでした。全体として、この研究の結果は、ACEIは健康な犬に臨床的に重要な心エコー検査上の変化を引き起こさないというこれまでの報告と一致しています。このRAAS活性化の実験モデルにおけるRAASバイオマーカーに対するベナゼプリルの治療効果の程度を考慮すると、特に健康な犬において、心エコー検査がRAASバイオマーカープロファイルの変化を検出できないことも強調される。

この研究にはいくつかの制限がありました。プラセボ治療の対照群は含まれていないため、RAAS バイオマーカーの変化は、ベースラインからの差異または用量グループ間の差異として解釈されます。この研究における RAAS バイオマーカーの時間加重平均は、ベナゼプリルの単回投与後の最初の 12 時間に限定されており、反復投与の効果についてコメントしたり、1 日 2 回投与と 1 日 1 回投与を比較したりすることはできません。私たちの研究では、一部の RAAS バイオマーカーのばらつきが大きく、グループの規模が小さいため (どちらもタイプ II エラーのリスクを高めます)、グループ比較から未調整の P 値を報告し、最良の治療効果の範囲に焦点を当てることにしました。私たちの結果の生物学的関連性を表しています60,61。心エコー検査と非侵襲的 (ドップラー) 血圧は、特に心血管疾患の既往がない犬において、微妙な血行力学的変化を検出するための鈍感なツールです。私たちの研究対象は、実験的に誘発されたRAAS活性化を有する臨床的に健康な犬でした。 RAAS バイオマーカー、血圧、心エコー検査に対するベナゼプリルの効果は、自然発生した心臓病を患っている犬では異なる可能性があります。

ベナゼプリルは、実験的に誘導された RAAS 活性化を有する健康な犬の古典的および代替 RAAS のいくつかのバイオマーカーに対して、用量依存的ではあるが非線形的な効果を示します。特に、0.125 mg/kgと比較して、0.5 mg/kgの用量でベナゼプリルを投与されたイヌでは、AngIIのレベルが38%低く、Ang1-7のレベルが47%高かった。これらのデータは、ACEI用量が古典的および代替RAAS経路の両方からのバイオマーカーにどのような影響を与えるかを特徴付ける最初の試みを表しており、ACEIを受けるヒトにおける用量最適化研究に有用なトランスレーショナルインパクトをもたらす可能性がある。単回投与の薬物動態学的/薬力学的評価の固有の限界と RAAS の生物学的活性の複雑さを考慮すると、犬におけるベナゼプリルの推奨用量を知るにはさらなる研究が必要です。

この研究中に生成されたデータは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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著者らは、図の作成に協力してくれた Mary Breuer に感謝します。

この資金は、アイオワ州立大学夏季奨学生研究プログラム、Ceva Sante Animale によって提供されました。

アイオワ州立大学獣医学部獣医学臨床学科（米国アイオワ州エイムズ）

サマンサ・ソティロ & ジェシカ・L・ウォード

Ceva Santé Animale、コンパニオンアニマルフランチャイズ、リブルヌ、フランス

エミリー・ギヨ

Attoquant Diagnostics、オーストリア、ウィーン

オリバー・ドメニグ

アイオワ州立大学獣医学部獣医生物医学科（米国アイオワ州エイムズ）

リンナン・ユアン、ジョセフ・S・スミス、ヴォイテック・ガブリエル、チェルシー・A・イエナレラ＝セルバンテス、ジョナサン・P・モケル

米国テネシー州ノックスビル、テネシー大学獣医学部大動物臨床科学科

ジョセフ・S・スミス

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SS：データの取得、データの解釈、原稿の作成。 JLW: 研究のコンセプトとデザイン、データ取得、データの解釈、および原稿の重要な改訂。 EG: 資金提供、データの解釈、原稿の改訂。 OD: RAAS バイオマーカーデータの取得と技術サポート、原稿の改訂。 LY: 統計分析、データの解釈、原稿の修正。 JS、VG、CIS: データの取得と原稿の修正。 JPM: 研究のコンセプトとデザイン、データの解釈、原稿の重要な改訂。

ジェシカ・L・ウォードへの通信。

この研究への資金提供は Ceva Sante Animale によって行われました。著者のEGはCeva Sante Animaleの従業員です。著者のJLWとJPMはCeva Sante Animaleのコンサルタントを務めており、コンサルティング、専門家の証言、旅行、主要オピニオンリーダー（KOL）としての奉仕に対して報酬と謝礼を受け取っている。著者の SS は、アイオワ州立大学夏季奨学生研究プログラムから奨学金を受け取りました。著者 OD、LY、JSS、VG、および CIS には、関連する競合する利害関係はありません。

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Sotillo, S.、Ward, JL、Guillot, E. 他犬のレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の古典経路および代替経路のバイオマーカーに対するベナゼプリルの用量反応。 Sci Rep 13、2684 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-29771-x

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受信日: 2022 年 7 月 14 日

受理日: 2023 年 2 月 10 日

公開日: 2023 年 2 月 15 日

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